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什么是氧感知通路?这篇文章帮你看懂今年的诺奖成果

日期:2019-10-08 18:25:17
       2019 年诺贝尔生理学或医学奖于北京时间 10 月 7 日下午 5 点 30 分公布,今年的获奖者有三位,他们分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林( William G. Kaelin, Jr.),牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫( Peter J. Ratcliffe) 以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)。

       他们因在氧感知通路方面的研究做出的贡献而获奖。以下是丁香园编译自诺贝尔奖官方网站上,对于几位科学家研究成果的介绍。

摘要

       动物需要氧气才能将食物转化为有用的能量。几个世纪以来,人们致力于研究氧气对于机体的重要性,但人们一直搞不清楚细胞如何适应氧气水平的变化。

       William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza,他们发现了可以调节基因活性以应对不同氧气浓度变化的分子机制。

       今年诺贝尔奖获得者开创性的发现,揭示了生命中最重要的适应过程之一的机制。他们为我们了解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。

       他们的发现也为治疗贫血、癌症和许多其他疾病的新方法奠定了基础。

氧气:初登舞台

       氧气约占地球大气层的五分之一,对动物生命至关重要:几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气,将食物转化为有用的能量。

       Otto Warburg 是 1931 年诺贝尔生理学或医学奖的获得者,他揭示了这种转换是有酶参与促进的过程。

       机体逐渐进化出确保向组织和细胞充分供氧的机制。颈动脉体与颈部两侧的大血管相邻,包含了专门感应血液中氧气水平的细胞。1938 年,Corneille Heymans 获得的诺贝尔生理学或医学奖,就是奖励他发现了颈动脉体和主动脉体感知血氧水平并通过神经中枢调节呼吸频率的作用。

HIF:进入视野

       除了颈动脉体可以应对低氧水平(低氧)进行快速调节外,还有其他一些基本的生理适应性。对缺氧的主要生理反应是促红细胞生成素(EPO)水平的升高,这会刺激红细胞生成。激素控制红细胞生成的重要性,在 20 世纪初就已为人所知,但是这种过程如何由氧气浓度控制,仍然是个谜。

       Gregg Semenza 研究了 EPO 基因,以及如何根据氧气浓度来调节它。通过使用基因修饰的小鼠,显示位于 EPO 基因旁边的特定 DNA 片段介导了细胞对缺氧的反应。Sir Peter Ratcliffe 还研究了 EPO 基因的氧气依赖性调节。

       两个研究小组都发现,几乎所有组织中都存在氧传感机制,而不仅存在于通常产生 EPO 的肾细胞中。这些重要发现表明,该机制在许多不同的细胞类型中是通用的,而且都具有作用。

       Semenza 希望确定介导这种反应的细胞成分。在培养的肝细胞中,他发现了一种蛋白质复合物,该复合物以一种氧依赖性的方式与已鉴定出的 DNA 片段结合。他称这种复合物为缺氧诱导因子(HIF)。

       1995 年他开始了纯化 HIF 复合物的工作,随后 Semenza 发表了部分关键研究结果,其中包括明确 HIF 编码基因、发现 HIF 由两种不同的 DNA 结合蛋白组成(即所谓的转录因子,现在称为 HIF-1α 和 ARNT)。现在,研究人员开始着手研究 HIF 的其他成分以及运作机制。

VHL:意想不到的伙伴

       当机体里的氧浓度很高时,细胞中几乎不含 HIF-1α,当机体氧浓度偏低时,HIF-1α 的含量升高,这意味着它可以结合并调节 EPO 基因以及其他具有 HIF 结合 DNA 片段的基因(图 1)。 

       2004 年诺贝尔化学奖得主 Aaron Ciechanover,Avram Hershko 和 Irwin Rose 发现,在正常的氧气水平下,一种小肽泛素被添加到 HIF-1α 蛋白中,这种泛素标记使得 HIF-1α 在蛋白酶体中被降解。

       此外,几个研究小组都表明,在缺氧条件下,原本被迅速降解的 HIF-1α 通常不会被继续降解。 然而,泛素如何以氧依赖性方式结合 HIF-1α 仍然是一个关键问题。

       答案来自一个意想不到的方向。

       Ratcliffe 与 Semenza 大约同时在探索 EPO 基因的调控,癌症研究者 William Kaelin,Jr. 正在研究一种遗传综合征,即 von Hippel-Lindau 病(VHL 病)。这种遗传疾病会导致遗传性 VHL 突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。

       Kaelin 的研究结果表明,VHL 基因可以编码产生具有预防癌症发生作用的蛋白质。此外,缺乏功能性 VHL 基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调节基因,但是将 VHL 基因重新引入癌细胞后,低氧调节基因表达可恢复正常水平。

       这是一个重要的线索,表明 VHL 以某种方式参与了对缺氧反应的控制。

       来自几个研究小组的其他线索表明,VHL 是复合物的一部分。该复合物用泛素标记蛋白质,被泛素标记的蛋白质随后被蛋白酶体降解。Ratcliffe 及其研究小组随后有一个关键发现:他们证明了机体在正常氧浓度下降解 VHL需要通过 VHL 与 HIF-1α 发生物理相互作用实现,这最终将 VHL 与 HIF-1α 联系到了一起。

氧气感应机制及其工作原理

       许多研究结果都已经就位,但是仍然缺少对氧气水平如何调节 VHL 和 HIF-1α 之间相互作用的理解。研究的重点区域在已知对 VHL 降解具有重要作用的 HIF-1α 蛋白的特定部分,Kaelin 和 Ratcliffe 都怀疑氧气感测的关键位于该蛋白结构域的某个位置。

       在 2001 年,他们在两篇同时发表的文章中表明,在正常的氧气水平下,HIF-1α 蛋白的两个特定位置会添加羟基(图 1)。这种蛋白质修饰(称为脯氨酰羟化)使 VHL 能够识别并结合到 HIF-1α,从而解释了正常的氧气水平如何通过对氧敏感的酶(所谓的脯氨酰羟化酶)来控制 HIF-1α 的快速降解。 

       Ratcliffe 等人的研究,进一步确定了特定的脯氨酰羟化酶,并表明 HIF-1α 的基因激活功能受氧气依赖性羟基化作用的调节。至此,三位诺贝尔奖获得者,已经阐明了氧气感应机制,并展示了其工作原理。

       图1:当氧水平低(低氧)时,HIF-1α 被保护免于降解,积聚在细胞核中,与 ARNT 及低氧调节基因中的特定 DNA 序列(HRE)结合(1)。在正常的氧气水平下,HIF-1α 被蛋白酶体迅速降解(2)。氧气通过向 HIF-1α 添加羟基(OH)来调节降解过程(3)。随后,VHL 蛋白可以识别 HIF-1α 并与之形成复合物,从而导致其以氧依赖性方式降解(4)。

氧气影响的生理和病理

       由于这些诺贝尔奖获得者开创性的工作,我们对不同的氧气水平如何调节基本的生理过程有了更多的了解。氧感知通路使细胞能够进行新陈代谢,适应低氧水平:如剧烈运动期间的肌肉中。

       与氧感知通路相关的其他适应性过程还包括,新血管的产生和红细胞的产生。我们的免疫系统和许多其他生理功能也可以通过氧感知通路进行微调。此外,在胎儿发育过程中,氧感知通路对控制正常的血管形成和胎盘发育,已被证明是必不可少的。

       氧感知通路也是许多疾病发生的核心(图2)。例如,由于EPO 由肾脏中的细胞产生,对于控制红细胞的形成至关重要,所以慢性肾功能衰竭的患者,通常由于 EPO 表达降低而患有严重的贫血。

       此外,氧调节机制在肿瘤发生过程中具有重要作用,利用氧气调节机制刺激血管形成并重塑新陈代谢,可以使癌细胞有效增殖。

       在学术实验室和制药公司中也在进行一些重要的研究,其中就包括研发可以通过激活或阻断氧气感应机制,来干扰不同疾病状态的药物。

       图2 获奖的氧感应机制在生理学中的新陈代谢、免疫反应和适应运动等都具有极其重要等作用。此外,许多病理过程也会受到影响。许多研究室与制药公司正在不断努力开发可以抑制或激活氧调节机制的新药,以治疗贫血,癌症和其他疾病。
 

责任编辑:费菲、刘昱
中文编译:丁香园
题图、插图与资料来源:www.nobelprize.org

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